Prog Neurobiol 前沿性思考丨遗传因素、衰老和肠道微生物失调对“干型”和“湿型”视网膜退行性变中免疫反应的影响

撰文︱袁湘玲，陈梅，徐和平

责编︱王思珍

编辑︱夏叶

视网膜退行性疾病（retinal degenerative diseases）是一类因视网膜神经元或神经血管单元退化，最终导致视功能丧失的疾病，包括年龄相关型黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）、视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）、糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）和青光眼性视网膜病变（glaucomatous retinopathy）等。

炎症（inflammation）在视网膜退行性疾病的发生、发展中扮演了重要角色，如何通过安全有效地控制炎症来阻止或延缓视网膜退行性变的发展是目前研究的热点。类固醇等免疫抑制剂已成功用于治疗视网膜神经血管单元退行性病变引起的黄斑水肿，但对于视网膜神经元退行性病变目前尚无有效治疗方法。因此，深入了解视网膜退行性疾病的免疫反应，促进炎症的有益作用和抑制其有害影响对视网膜退行性疾病的治疗至关重要。

2022年9月6日，爱尔眼视光研究所徐和平教授和英国贝尔法斯特女王大学医学院Wellcome-Wolfson研究所陈梅（Mei Chen）博士应邀共同在Progress in Neurobiology上发表了题为“Immune response in retinal degenerative diseases – Time to rethink?”的最新前沿性论述。作者根据近年来在系统生物学，细胞生物学及分子生物学等的研究进展，提出重新思考视网膜退行性病变相关时炎症反应，包括炎症反应的启动、调控及对疾病本身发生、发展的影响。首先，作者将视网膜细胞分为原发功能性细胞（Primary cells，即神经细胞）和辅助支持性细胞（Supportive cells，即胶质细胞、血管相关细胞、视网膜色素上皮细胞）。原发功能性细胞主要维持视觉功能，而辅助性细胞则为原发细胞提供最优化的生存、工作环境。在此基础上，作者根据血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）是否被破坏以及视网膜是否积聚液体，将视网膜退行性变分为干型和湿型，系统阐述了不同类型视网膜变性中的免疫反应的特点及其调节机制，进一步探讨了遗传因素、衰老和环境/肠道微生物组等因素对干型和湿型视网膜退行性病变的免疫反应的影响，为制定视网膜退行性疾病预防和治疗策略提供新的思路。

一、 视觉功能、视网膜细胞及视网膜炎症反应

视网膜的基本功能是获取视觉，而神经细胞是把进入眼内的光信号转化成视觉电信号的关键细胞，因此被称为“原发细胞（Primary cells）”，其它细胞包括胶质细胞、血管相关的细胞和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）则为视网膜神经细胞的生存提供合适、稳定的微环境，被统称为“支持细胞（Supportive cells）”（图1）[1]。正常的视觉功能要求不同类型细胞的数量、视网膜内的氧和营养物质的供给、代谢废物的排放、视网膜间质液的容量和pH值等变量保持在合适的范围内，当这些变量偏离稳态范围时，就会启动炎症反应，以维持视网膜的动态平衡和视功能。

图1 视网膜细胞类型与视觉功能

（图源：Xu H et al., Prog Neurobiol, 2022）

视网膜，作为一种神经组织，有免疫豁免（immune privilege，IP），其免疫反应主要由小胶质细胞和眼内的补体系统（而非循环免疫系统）完成。视网膜神经元和RPE细胞对小胶质细胞和眼内补体系统的活化有很强的调控能力，以确保免疫反应在可控范围，防治炎症性损伤[2-3]。除此之外，遗传、衰老和环境因素等也可影响视网膜炎症反应，特别是在血-视网膜屏障受到破坏时。

二、“干型”和“湿型”视网膜退行性病变中的免疫反应及其调节机制

为了更好地了解免疫系统对视网膜退行性变的反应及免疫反应失调对视网膜病的影响，作者提出根据血-视网膜屏障是否受损而导致液体外溢和积聚于视网膜实质中，将视网膜退行性变分为“干型”和“湿型”两种类型（图2）[4-5]。干型视网膜变性（dry retinal degeneration）表现为视功能的缓慢恶化和视网膜进行性变薄，神经元变性导致视网膜对氧气和营养的需求减少，从而减轻血管系统的负担。典型的干型视网膜退行性变包括视网膜色素上皮变性、青光眼引起的视网膜病变、地图萎缩型老年型黄斑变性、及一些病理性近视引起的视网膜病变[6]。湿型视网膜退行性变（wet retinal degeneration）主要表现为血-视网膜屏障损伤，液体渗漏导致水肿，视网膜神经元的损伤继发于血-视网膜屏障功能障碍和视网膜水肿，患者常表现为急性视力丧失。糖尿病性视网膜病变、湿性AMD、葡萄膜视网膜炎和视网膜静脉阻塞等都为湿性视网膜退行性病变[7-8]。这种基于血-视网膜屏障功能的视网膜退行性病变的分类，有助于理解视网膜的免疫反应和制定合理的疾病管理方案。

1、干型视网膜退行性病变中的免疫反应及其调节机制（图2）：由于具有相对完整且功能性的血-视网膜屏障，全身免疫系统对干性视网膜退行性病变的反应是有限的。炎症反应通常由小胶质细胞、Müller细胞和眼内补体系统执行，而它们的活化可能因为神经元的过度损伤（释放谷氨酰胺、ATP等、失去免疫抑制功能等），患者携带的易感基因（Cx3cr1、ApoE2、补体因子HY402H等），衰老及环境因素导致失调，引起小胶质细胞和补体过度激活，促进视网膜退行性病变的发展[9-11]。环境因素（空气、水、食物等）可通过改变肠道微生物群，通过肠道-血-眼途径影响眼内生态系统，干预视网膜免疫反应[12]。

2、湿型视网膜退行性病变中的免疫反应及其调节机制（图2）：血-视网膜屏障功能障碍导致视网膜内多种变量偏离稳态水平，引发炎症反应。当血-视网膜屏障的损伤是从视网膜内部（即血管外面）开始时，炎症反应最初由视网膜胶质细胞和眼内补体系统执行，小胶质细胞和Müller细胞的过度激活可释放细胞因子和趋化因子，进一步召集循环免疫细胞和炎症因子的渗入，加速眼内炎症反应，损害视网膜[13]。当血-视网膜屏障的损伤是从血管里面开始时（如糖尿病或自身免疫性葡萄膜炎的病人），血管内皮功能的衰竭使得循环免疫细胞及炎症因子能自由进入视网膜神经层，全身免疫系统的活化状态会在很大程度上影响视网膜的免疫反应和视觉功能[14]。此外，血-视网膜屏障的破坏，让环境因素更容易通过肠道-血-眼途径进入眼内，参与眼内免疫反应[15]。

图2 干性和湿性视网膜变性中的免疫反应及影响因素

（图源：Xu H et al., Prog Neurobiol, 2022）

三、总结与展望

综上所述，视网膜因其独特的解剖学和免疫学特性，当发生退行性病变时，免疫反应会与外周组织不同。本文作者首次提出根据疾病是否涉及血-视网膜屏障损伤和液体外渗将视网膜退行性病变分为干型和湿型，并系统分析了干、湿型视网膜变性的调控机制和特点，指出干型主要由视网膜固有免疫系统主导眼内免疫反应，而湿型则由全身免疫系统和视网膜固有免疫系统共同参与。在两种情况下，遗传、衰老和环境因素都参与眼内炎症反应的调控，而湿型中因血-视网膜屏障的破坏，肠道微生物及循环免疫细胞/因子更容易进入眼内，参与视网膜免疫调节。尽管根据血-视网膜屏障的状态将视网膜变性分型在某些情况下可能比较复杂，干型视网膜变性在晚期可发展为湿型，全面了解干型和湿型视网膜变性的免疫调机制将有助于开发安全有效的治疗方法。

 

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2022.102350

徐和平教授

（照片提供自：爱尔眼视光研究所徐和平团队）

作者简介：

徐和平教授是英国贝尔法斯特女王大学终身正教授，爱尔眼视光研究所教授。徐教授是国际知名眼免疫学家，他的研究主要聚焦在视网膜炎症反应的激活和调控及炎症在老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变和葡萄膜炎等发生机制，为这些致盲性眼病寻求有效、安全的治疗方法。更多Xu Lab资讯请访问https://pure.qub.ac.uk/en/persons/heping-xu。此外，徐教授实验室诚聘不同学科背景的副研究员、博士后以及科研助理，待遇从优，欢迎对视觉科学感兴趣的有志青年加入。往期文章精选【1】Mol Psychiatry︱牛建钦/肖岚团队发现少突胶质前体细胞DISC-Δ3可变剪切抑制兴奋性突触生长导致精神分裂症【2】PNAS | 孙波课题组及合作者发现时间信号为调控多细胞信息网络主要因素【3】Cell Reports︱刘胜/刘奕志团队绘制哺乳类动物视网膜神经节细胞多模态图谱【4】Cereb Cortex︱默认模式网络在电休克治疗抑郁症患者中的大脑印记【5】Mol Psychiatry︱熊伟课题组解析恐惧增强惊跳反射的神经环路机制【6】Transl Psychiatry︱阿尔茨海默病小鼠模型皮质回路可塑性和连接性的早期损害【7】J Neurosci︱李韶/麻彤辉团队揭示水通道蛋白点突变解聚小鼠AQP4正交列阵结构并降低其在星形胶质细胞终足处的极性分布【8】Cereb Cortex︱于玉国团队合作构建人脑能量和活动图谱揭示能量分配规律【9】J Neurosci︱李韶/麻彤辉团队揭示水通道蛋白点突变解聚小鼠AQP4正交列阵结构并降低其在星形胶质细胞终足处的极性分布【10】Cereb Cortex︱于玉国团队合作构建人脑能量和活动图谱揭示能量分配规律优质科研培训课程推荐【1】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（2022年10月15-16日 腾讯会议）【2】R语言临床预测生物医学统计专题培训（10月15-16日，北京·中科院遗传与发育生物学研究所）会议/论坛预告&回顾欢迎加入“逻辑神经科学”【1】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)

参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完